研究人员已经生成了诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的肾脏类器官，以模拟由 COL4A5 基因突变引起的阿尔波特综合征，并证明了化学伴侣可以挽救由突变引起的蛋白质错误折叠和胶原蛋白错误组装。该研究发表在《通讯生物学》杂志上。
据估计，在美国和欧洲，分别有五千分之一和五万分之一的人患有奥尔波特综合征 (AS)，而日本估计约有 1,200 人患有这种疾病。它是遗传性肾小球肾炎的第二常见形式，由多个基因(COL4A3、COL4A4 或 COL4A5)突变引起，这些基因在肾小球基底膜 (GBM) 中形成特定类型的胶原蛋白(即 α3α4α5[IV] 胶原蛋白)。肾脏并在生命早期表现为终末期肾病(ESRD)。
不幸的是，由于缺乏体外模型来推断和纠正 AS 患者胶原蛋白组装缺陷，目前尚无治愈性治疗方法，且其致病机制尚未完全了解。
以 Kenji Osafune 教授(细胞生长和分化系)为首的来自 CiRA 和 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 的研究小组从两名 X 连锁 AS 患者身上创建了 iPSC，以产生肾脏类器官。具体来说，神户大学的一组医生收集了一名因 COL4A5 基因中 G545D 错义突变引起的轻度 AS 患者的血液样本，以及另一名因 T552Sfs*6 移码突变(产生截短的胶原蛋白 α5)引起的严重 AS 患者的血液样本。 (IV) 用于研究的 iPSC 生成的蛋白质。
研究团队还利用CRISPR/Cas9基因组编辑系统构建了AS突变校正iPSC系，以逆转轻度AS患者的COL4A5 G545D错义突变。基于之前报道的经过一些修改的分化方案，他们通过患者特异性和健康对照 iPSC 衍生的肾单位祖细胞生成了肾脏类器官。
值得注意的是，研究人员观察到，机械搅拌下肾脏类器官的自由漂浮培养物有助于促进其成熟，这是本研究的一个关键特征，因为 GBM 胶原蛋白成分在肾脏发育过程中从 α1α1α2(IV) 转变为 α3α4α5(IV) 异三聚体。
上一篇： 科学家开发出一种皮肤贴片 可以无痛地将药物输送到体内下一篇：没有了